中华神经外科杂志, 2019,35(10)
颞叶内侧面癫痫伴海马硬化(mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, mTLE－HS)是常见的癫痫综合征，常发展为药物难治性癫痫，需要手术治疗。在接受切除性手术治疗后，74%～89%的患者在中短期随访(≤5年)时无癫痫发作(Engel Ⅰ或Ⅰa级)，随访5年以上的无发作率降低为60%左右，其中47.2%的患者能在长期随访(18年)中逐渐停用抗癫痫药物而无复发 [1,2,3] ，但仍有约40%的mTLE－HS患者手术后癫痫复发(Engel Ⅱ～Ⅳ级)。其预后不佳的主要危险因素包括癫痫病程长、发作频率高、持续时间长、存在继发全面性发作等 [4,5,6] 。近年来，随着微创神经外科和神经影像学的进展，mTLE-HS的手术治疗向微创化发展，而且更多预后相关的因素被发现，并用于预测手术疗效。本文对该领域的研究进展进行综述。
一、不同手术方案及预后
(一)手术方式与切除范围
选择性杏仁核海马切除术(selected amygdalo-hippocampectomy，SAH)和前颞叶切除术(anterior temporal lobectomy，ATL)是治疗颞叶癫痫伴海马硬化的常用术式，但预后并不完全一致。一项荟萃分析综合了10项相关研究发现，ATL术后癫痫无发作率较SAH高7% [7] 。一项大样本研究中，389例mTLE－HS患者经过平均8.7年的长期随访发现，ATL和SAH(经皮质和经外侧裂两种手术入路)的术后疗效并无显著差异，而SAH对患者记忆和认知功能的损害较ATL小 [8] 。近期有日本学者提出海马旁回切除术的切除范围包括海马旁回和內嗅皮质等结构，保留海马和大部分杏仁核，但疗效尚未得到肯定，其远期预后(EngelⅠa级为28.6%)低于传统术式 [9] 。此外，海马横切术能较好地保留记忆功能，且对磁共振成像阴性的颞叶癫痫患者手术效果良好，但很少应用于伴海马硬化的颞叶癫痫患者 [10] ，主要由于硬化的海马本身的结构和功能已严重受损 [11] 。
对于同一术式，切除的范围也会影响手术疗效。Barba等 [12] 报道，ATL术后的168例患者中，有14例存在海马残留(海马前部被切除后，中脑导水管所在平面前方残存海马组织)，其术后复发的风险显著增高。Keller等 [13,14] 比较了手术前后的磁共振影像，并结合弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)分析发现术后无复发的患者的钩束切除比例更大，而内嗅皮质、杏仁核、伞部－穹窿及海马旁回白质纤维束的切除范围对预后无影响。这提示可能存在与致痫网络相关的关键结构及纤维束。因此，简单地扩大或缩小手术范围并不妥当 [15] ，应制定个性化的手术切除方案。
(二)微创手术
微创手术治疗的目标是较少地破坏脑组织及其功能，同时达到更好的疗效。目前，激光消融、射频消融和伽玛刀均应用于mTLE－HS患者的手术治疗。一项多中心、前瞻性研究发现，mTLE－HS患者伽玛刀术后2～3年无癫痫发作(Engel Ⅰ级)的比例为67%，其中高剂量放射(24 Gy)的疗效更佳，与切除性手术相似，但视神经永久性损害、头痛、脑水肿等不良反应也随之增加，需要额外的激素治疗，甚至手术 [16] 。伽玛刀还可应用于ATL术后疗效不佳患者的二次手术 [17] ；但其明显不足是手术边缘难以精确控制，故目前研究的热点逐渐转至其他微创术式。
激光消融和射频消融均能在精准定位下损毁致痫灶，适用于颅内深部病灶，如位于颞叶内侧面结构或下丘脑的病变。激光消融能在磁共振引导下将光导纤维插入脑实质，采用激光热效应破坏目标病灶。而射频消融多在立体脑电图(stereotactic electroencephalography，SEEG)引导下，通过植入多触点电极，将射频产生的电流传递至邻近的电极触点，从而损毁致痫灶。50%～71%的mTLE－HS患者在此类手术后1年无癫痫发作 [18,19,20] 。激光消融手术安全性高、病死率低、住院时间短且术中脑组织损害、术后头痛比ATL轻，记忆损害也较小。射频消融可根据SEEG结果为手术方案及术中神经功能提供临床信息，但也因受限于电极位置，SEEG引导下的射频消融只能毁损电极周围的一定范围 [19] 。该消融范围小于激光消融，并且较激光消融更难控制。同时二者还存在局限性：(1)研究样本量小且缺乏长期的随访资料；(2)无法提供病理样本，限制了诊断的可靠性；(3)疗效不佳的患者需行二次手术，经济成本高。
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(三)神经调控治疗
部分mTLE－HS患者对切除性手术顾虑较大、无法耐受手术治疗或无法定位致痫灶，神经调控治疗是这些患者可选择的治疗方式，包括脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)、经颅直流电刺激术、迷走神经刺激术和反应性神经电刺激术等。神经调控的预后可能不及切除性手术，但具有损伤小、操作可逆等优点。
迷走神经刺激术多用于多灶性或无明显病灶的难治性癫痫 [21] ，其疗效具有时间累积效应 [22,23] 。60%的双侧颞叶癫痫患者(包括伴海马硬化)在1年随访后的癫痫发作频率减少50%以上 [24] ；但迷走神经刺激术很少用于单侧mTLE-HS。
DBS通过植入颅内电极对特定脑区进行电刺激。丘脑前核高频刺激能通过Papaz通路或边缘系统使海马电活动去同步化，从而控制癫痫发作 [25] ；也有以小脑、尾状核和海马为靶点的研究。一项随机双盲研究表明，海马DBS治疗能减少海马硬化和磁共振成像阴性的颞叶癫痫患者的发作频率，治疗6个月后有50%(4例)的患者复杂部分性发作消失，并且无明显的记忆损害 [26] 。另一项研究纳入了单、双侧颞叶癫痫伴海马硬化患者，在1年以上的随访中，83.3%(5例)的患者的发作频率能减少66%以上 [27] 。对于无法行切除性手术的双侧mTLE－HS患者，海马DBS是可选择的治疗方式；但DBS的刺激模式和参数还有待于进一步优化 [28] 。
一项小样本随机双盲交叉试验发现，经颅直流电刺激术可安全有效地控制mTLE－HS患者的发作，83.33%(10例)的患者发作频率能减少一半以上。其刺激电极(阴极)主要放置在致痫侧颞叶区域的头皮表面(T3或T4电极附近)。低幅直流电刺激能降低皮质兴奋性、调节致痫网络以控制癫痫发作。患者接受治疗时仅有轻微的异常感觉症状，无明显的认知和记忆损害 [29] 。
反应性神经电刺激较其他神经调控方式具有可交互的特点，其通过植入的设备检测皮质脑电信号，当探测到癫痫发作，可立即闭环式地给予电流刺激癫痫灶或者传播通路，从而阻断发作。该方式对包括mTLE－HS在内的颞叶癫痫疗效确切，严重的癫痫发作频率能降低70%(平均随访6.1年)，并且手术风险低，无明显的情绪及认知损害，部分患者的记忆可得到改善 [30] 。双侧病灶的患者获益较单侧更为明显 [31]
(四)术前SEEG检查
二、大脑结构功能改变与预后预测模型
(一)颞叶结构改变
海马硬化的病理基础是神经元丢失和胶质细胞增生，通过高分辨率磁共振测定的海马及亚区体积能反映神经元的丢失程度 [37] 。Garcia等 [38] 发现，术后癫痫复发者的海马体积偏小；病理学研究同样提示海马萎缩的类型及严重程度与手术预后相关，海马硬化1型(病理改变以CA1和CA4亚区为主)的手术预后优于其他类型，如2型(病理改变以CA1亚区为主)、3型(病理改变以CA4亚区为主)、4型(仅有胶质增生而无神经元丢失) [5,37,39,40] 。因此，影像学定量分析海马亚区的体积能帮助预测手术预后。內嗅皮质也有相关研究，但其对手术预后的意义尚无定论 [13,41]
(二)颞叶外脑区改变、致痫网络与预后模型
mTLE－HS患者的大脑结构和功能改变的部位并不局限于颞叶。有研究发现，术后复发者的致痫灶同侧岛叶皮质厚度减小 [38] 。另有报道表明，对SAH预后较差的mTLE－HS患者(ILAEⅡ～Ⅳ级)双侧丘脑的背内侧和枕部萎缩更加明显 [13] 。以上变化提示了丘脑的重要作用，与之相关的结构功能网络改变可影响手术预后。一项基于DTI的研究发现，癫痫复发患者的双侧丘脑海马通路的白质纤维受损严重，特别是伞部－穹窿纤维束部分更明显 [13,14] 。而多项基于静息态功能磁共振的研究发现，术后复发患者的丘脑与全脑的功能连接异常：有研究提示，双侧丘脑与非病灶侧皮质的功能连接增强 [46] ；另一研究提示，致痫灶同侧的颞叶与皮质间连接增多，如丘脑、枕叶、额叶、岛叶和皮质下灰质核团 [47] 。此外，基于颅内脑电图的电网络研究发现，颞叶内部功能网络的异质性高及连接增强提示手术预后不佳，特别是颞极和海马旁回之间的连接 [48] ；另有研究通过图论方法发现，手术预后较好的患者，发作起始区与其他区域内节点连接的动态演变趋势差异更大 [49] 。上述研究通过脑网络分析建立了手术预后的预测模型，其准确性(76%～88%)与特异性(90%～94%)均较高，优于基于临床特征的预测模型(准确性为60.71%，特异性为38.10%) [14,46,47] 。
mTLE－HS患者术后癫痫复发的风险与脑低代谢区域相关：若低代谢部位局限于颞叶内侧面的前部，则裁剪式颞叶切除术的手术预后较好(Engel Ⅰa级)；若病灶同侧海马区域无明显低代谢，颞叶外低代谢广泛，则手术预后不佳 [32] 。此外，每例患者存在代谢减低最明显的部位，该部位代谢减低越少，手术预后越差 [50] 。
上述结构功能的改变可能与致痫网络的累及范围有关。若致痫网络越局限于颞叶，手术疗效愈佳；致痫网络范围越广泛，手术预后越差。因此，可以通过术前精确评估致痫网络的累及范围，从而预测手术预后。
三、总结
mTLE－HS患者的个体化治疗是未来的发展方向。现有研究的手术方式和研究方法的不同可能造成研究结果的差异。日后仍需基于临床特征、影像学改变和电临床特点等进行个体化手术评估，建立可靠的多因素预测模型。明确患者的病因学与致痫网络特征，能帮助制定个体化的手术方案。
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